2019年6月Science期刊的亮点研究

时间:2019-07-10 来源:www.toptanurunbul.com

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2019年7月1日/建炎国际/六月科学期刊有哪些值得研究的亮点?与你分享。

1.科学:高脂饮食的危害!它降低了抑制暴饮暴食的脑细胞活性,导致肥胖

Doi: 10.1126/science.aax1184; doi: 10.1126/science.aay0204

在一项新研究中,来自美国,瑞典和英国的研究人员发现,参与抑制暴饮暴食的某些脑细胞在给小鼠喂食高脂肪饮食后变得不那么活跃。该研究的结果发表在2019年6月28日的“科学”杂志上,题为“肥胖改造活动和进食时下丘脑外侧制动的转录状态”。在本文中,他们描述了用过量喂养的实验小鼠进行的实验以及他们学到的东西。加拿大卡尔加里大学的Stephanie Borgland在同一期“科学”杂志上发表了一篇题为“释放食用制动”的文章。

2019年6月Science期刊的亮点研究

图片由CC0 Public Domain提供。

大多数肥胖者都知道,他们吃高脂肪食物的次数越多,就越难以停止。在这项新研究中,这些研究人员可能已经发现了一些原因。在他们的实验中,他们在实验小鼠的头骨上切开了孔并用微小的窗户阻挡它们,用特殊的显微镜观察大脑中的神经元。然后,他们给这些老鼠喂食高脂肪饮食,观察他们慢慢变得肥胖。

鉴于先前的研究表明,大脑外侧下丘脑参与调节饥饿,这些研究人员特别关注下丘脑外侧的大脑活动。更具体地,下丘脑外侧的谷氨酸能神经细胞参与抑制饥饿。他们的工作是告诉老鼠吃足够的食物。在这些细胞遇到功能障碍的实验中,这些小鼠变成了贪食。但到目前为止,尚不清楚这些细胞在小鼠变成贪食的情况下如何表现为“开启”状态。

这些研究人员报告说,这些小鼠中的谷氨酸能神经元在自我释放期间和给予糖浆时变得不那么活跃,仅在高脂肪饮食方案的两周后。他们进一步报道,由于这些小鼠在12周内摄入高脂肪脂肪,细胞活动的减少仍在继续。 Borgland解释说,高脂肪饮食消除了暴饮暴食的自然抑制,导致肥胖。

2.Science:一个重大突破!以前用作疾病的生物标志物,现在发现CA19-9引起胰腺炎和胰腺癌。

Doi: 10.1126/science.aaw3145; doi: 10.1126/science.aax9341

Dannielle Engle是美国冷泉港实验室癌症中心的前博士后研究员,最近被任命为Shak研究所的助理教授。她研究了胰腺炎进展为胰腺癌的进展。鉴于胰腺炎和胰腺癌患者中一种称为CA19-9的复合碳水化合物抗原分子升高,她专注于一种潜在强大的生物标志物,即CA19-9产生的化学结构。现在,在一项新的研究中,恩格尔和她的团队提供了第一个证据,证明CA19-9,一种胰腺炎和胰腺癌的生物标志物,实际上会导致胰腺炎和胰腺癌,这表明这种情况已被阻止。可以治疗性地防止复杂的糖结构从胰腺炎发展到胰腺癌。该研究的结果发表于2019年6月21日的Science Journal,题为“聚糖CA19-9促进小鼠胰腺炎和胰腺癌”。该论文的作者是冷泉港实验室癌症中心主任David Tuveson。

在Tuveson实验室,Engle研究了胰腺癌的特征。她注意到CA19-9,一种复杂的糖结构,涂有许多蛋白质,但以前没有发现它具有任何特定功能。一种控制人类CA19-9生产的最后一步的酶,但这种酶在啮齿动物中不存在。 Engle开发了产生CA19-9的小鼠,并且令人惊讶地发现这些小鼠患有严重的胰腺炎。恩格尔的研究结果表明,CA19-9是一种有吸引力的胰腺炎治疗靶点。

在小鼠中,CA19-9募集免疫系统以修复由胰腺炎引起的损伤。恩格尔发现,在这个招募过程中,CA19-9还通过释放胰腺中的有害消化酶诱导一系列生化反应。这一系列的生化反应打开了一个触发胰腺癌的转化门户,恩格尔也证实了CA19-9显着加速了胰腺肿瘤的生长。

“胰腺炎对于胰腺癌的产生至关重要,我们可以通过靶向CA19-9来预防胰腺炎患者的这种转变。我们可以通过在动物模型中使用抗体来靶向CA19-9,”Engle说。减轻胰腺炎的严重程度,甚至预防胰腺炎。“

3.科学:重大进步!血管周围细胞的放松有望治疗阿尔茨海默病

Doi: 10.1126/science.aav9518

在一项新研究中,来自英国,美国,德国和日本的研究人员发现,与早期阿尔茨海默病相关的脑血流减少可能是由于血管周围细胞的收缩引起的。这一发现为开发潜在治疗疾病的新方法开辟了新的方向。该研究的结果于2019年6月20日在线发表在Science上,题为“淀粉样蛋白β寡聚体通过向周细胞发送信号来限制阿尔茨海默病中的人毛细血管”。

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图片由CC0 Public Domain提供。

具体而言,本研究探讨了周细胞的作用,周细胞是一种缠绕在毛细血管周围的细胞。周细胞具有收缩和调节血流的能力。

研究人员研究了阿尔茨海默病患者的脑组织和发生阿尔茨海默病病理症状的小鼠毛细血管,并发现它们被周细胞挤压。他们还将β-淀粉样蛋白添加到健康的脑组织切片中,这些淀粉样蛋白在阿尔茨海默病患者的大脑中积聚,并发现脑组织中的毛细血管受到挤压。他们计算出这种毛细血管收缩严重到足以使血流减半,这与受阿尔茨海默病影响的大脑部分的血流量减少相当。

伦敦大学学院神经科学,生理学和药理学教授David Attwell博士说:“阿尔茨海默病中的突触和神经元损伤通常归因于大脑中的β-淀粉样蛋白和tau。聚集的作用。我们的研究提出了这一点。通过收缩脑中较薄的血管减少β-淀粉样蛋白的能量供应可以造成多大的损害的问题。在临床试验中,从脑中去除β清除。淀粉样蛋白药物没有成功延迟智力下降在疾病的相对较晚阶段。我们现在有了一种可以在早期阶段进行干预的新疗法。“

4.科学:通过肠道细菌进入人体的药物左旋多巴

Doi: 10.1126/science.aau6323; doi: 10.1126/science.aax8937

在一项新的研究中,旧金山加利福尼亚大学的研究人员描述了肠道微生物群如何干扰药物预期效果的第一个具体例子。他们专注于左旋多巴,帕金森病的主要治疗方法,他们确定哪些数万亿的肠道细菌负责降解药物以及如何防止其干扰微生物。发生。

帕金森病会攻击在大脑中产生多巴胺的神经细胞。如果没有这样的神经细胞,身体会出现震颤,肌肉僵硬以及平衡和协调问题。左旋多巴为大脑提供多巴胺以缓解症状。但只有约1%至5%的药物真正到达大脑。该数量和药物的功效因患者而异。自20世纪60年代末引入左旋多巴以来,研究人员已经知道体内的酶可以分解肠内的左旋多巴,防止药物进入大脑。因此,制药工业推出了一种新药卡比多巴,以防止不必要的左旋多巴代谢。

Maini Rekdal怀疑微生物可能是左旋多巴消失的原因。由于先前的研究表明抗生素可以改善患者对左旋多巴的反应,科学家推测细菌可能是罪魁祸首。尽管如此,没有人确定哪种细菌是“罪魁祸首”。使用人类微生物组项目作为参考,Rekdal和他的团队使用细菌DNA来找出哪些肠道微生物具有编码分解左旋多巴的酶的基因。几种微生物符合他们的标准,但只有粪肠球菌可以代谢所有左旋多巴。

通过一系列实验,该团队提供了第一个有力证据,证明粪肠球菌和该细菌表达的酶(PLP依赖性酪氨酸脱羧酶或TyrDC)与左旋多巴代谢有关。

5.科学:基因编辑大牛张峰开发了一种新的基因编辑技术--- CRISPR相关转座酶

Doi: 10.1126/science.aax9181

在一项新的研究中,来自麻省理工学院,Broad研究所和美国国立卫生研究院(NIH)的研究人员发现,与CRISPR相关的转座子可用于将定制基因插入DNA而无需切割它。该研究的结果于2019年6月6日在线发表在Science上,题为“用CRISPR相关转座酶进行RNA引导的DNA插入”。在技术及其在细菌基因组中测试的效果。

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图片由CC0 Public Domain提供。

新闻,因为它具有治疗遗传性疾病的潜力。不幸的是,尽管对该技术进行了广泛的研究,但它仍然不适合用于人类患者。这是因为这种技术容易出错 - 在切割DNA链时,CRISPR有时会进行脱靶DNA切割,导致意外和不可预测的后果(有时会导致癌症)。在这项新的研究中,研究人员找到了一种方法,将CRISPR与另一种蛋白质结合起来编辑DNA链而不切割它 - 他们称之为CRISPR相关转座酶(CRISPR相关转座酶,CAST)。

以前的研究表明,某些被称为转座子的DNA片段可以出于未知原因自发地重新定位在基因组中 - 因此它们被称为跳过基因。在他们被发现后不久,科学家们指出它们可能被用于基因编辑。这就是这些研究人员在这项新研究中所做的工作。他们将一种名为Tn7的转座子与CRISPR中使用的Cas12酶结合,编辑了一部分细菌基因组。在实践中,CRISPR将Tn7转座子导向基因组中的目标位置 - 转座子将自身插入基因组而不切割它。

到目前为止,该技术仍处于原理验证阶段,但已显示出巨大的应用前景。经过多次测试,其成功率为80%,而传统思科的成功率仅为1%。然而,目前还不知道该技术是否可以在非细菌生物体中起作用。

6.科学:揭示底物和抑制剂对多药转运蛋白P-糖蛋白的变构调节机制

Doi: 10.1126/science.aav9406

在一项新研究中,范德比尔特大学和弗吉尼亚大学的研究人员发现了蛋白质泵如何区分它从细胞中释放的化学物质和阻止其发挥作用的抑制剂。相关研究结果最近发表在题为“运输底物和抑制剂对P-糖蛋白的变构调节机制”的期刊上。

这种蛋白质泵,称为P-糖蛋白,通过去除潜在有害的化学物质来保护细胞,但当这些化学物质是治疗药物时,它会导致抵抗 - 一种治疗癌症的方法。一个特殊的问题。这些新发现可能导致开发更有效的抑制剂,以防止癌细胞对化学治疗药物产生抗药性。

分子生理学和生物物理学教授Hassan Mchaourab博士将P-糖蛋白描述为一个由两部分组成的分子机器:一种燃烧ATP的引擎和一种从这种转运蛋白中移出的底物。分子)提供通道的跨膜结构域。该发动机使用的ATP能量驱动构象变化,从细胞中去除化学物质。

了解底物和抑制剂稳定的P-糖蛋白的不同构象将使筛选更有效的抑制剂分子成为可能。这也可以帮助科学家理解为什么现有的抑制剂在临床试验中表现不佳。

Mchaourab说,“P-糖蛋白是一个重要的临床目标。今天,我们意识到抑制剂也会影响这种发动机的不对称性。 P-糖蛋白知道它是否是空的,或者它是否被调节不对称水平决定它是否与底物或抑制剂结合。“

7.科学:新的研究表明,转基因真菌可以迅速杀灭携带疟原虫的蚊子,减少超过99%

土井: 10.1126/science.aaw8737

据世界卫生组织(WHO)称,疟疾影响着全世界数亿人,每年造成40多万人死亡。几十年的杀虫剂使用未能控制携带疟疾寄生虫(导致疟疾的寄生虫)的蚊子,并且在许多蚊子株中引起了杀虫剂抗性。作为回应,科学家们开始对蚊子和其他有助于根除蚊子的生物进行基因改造。到目前为止,这些转基因方法在实验室测试之外尚未成功。

在一项新的研究中,来自美国和布基纳法索的研究人员描述了在实验室外对抗疟疾的转基因方法的第一次试验。这项研究表明,在布基纳法索的一个屏幕封闭的模拟村庄的环境中,一种天然存在的真菌可以在将一种毒素转基因蚊子后安全地将蚊子数量减少99%。以上。该研究的结果发表在2019年5月31日的“科学”杂志上,题为“转基因金龟子在布基纳法索的疟疾流行地区迅速杀死蚊子”。

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图片由Etienne Bilgo提供。

这种叫做绿僵菌(Metarhizium)的真菌是一种天然存在的病原体,可以感染野外的昆虫并慢慢杀死它们。几个世纪以来,它一直被用来控制各种害虫。在这项新研究中,研究人员使用了一种特异性感染蚊子的真菌菌株,并对其进行基因工程改造,以产生更快杀死蚊子的毒素。这种转基因真菌在两代中将其试验地点的蚊子数量减少到不可持续的水平。这种毒素是一种名为Hybrid的杀虫剂。它源自澳大利亚蓝山漏斗蜘蛛的毒液,并已获得美国环境保护署(EPA)的批准,可直接施用于作物以控制农业害虫。

接下来,研究人员希望在当地村庄或社区测试他们的转基因真菌。在将这种新方法应用于开放环境(如村庄)之前,需要满足许多监管和社会基准,但他们表示该研究有助于为此类试验提供依据。

8.科学:揭示许多对疼痛不敏感的非洲啮齿动物的分子秘密,预计会制定一种副作用较少的镇痛策略

Doi: 10.1126/science.aau0236

件会在很多方面改变你。现在,想象一下,不仅吃冰箱里的所有食物,这个讨厌的室友实际上可能会让你经历基因变化,所以“你将来”可以容忍它的行为。这听起来好得令人难以置信吗?那么,在一项新研究中,来自德国,南非,坦桑尼亚和美国的研究人员发现,一些生活在酸性空气,刺痛昆虫和刺激性食物中的非洲啮齿动物就是这种情况。来源的特点是恶劣的环境。该研究的结果发表在2019年5月31日的“科学”杂志上,题为“多种非洲啮齿动物的疼痛不敏感的快速分子进化”。该论文的作者是加里勒温博士,他是Max-Delbrook分子医学中心的感觉系统生理学家。

作为康涅狄格大学护理学院的行为遗传学家,Erin Young博士(未参与这项新研究)研究基因和环境如何相互作用以确定慢性疼痛的风险。她的目标是利用这些知识开发新疗法,以便在不使用阿片类药物的情况下更好地治疗疼痛。阿片类药物是治疗疼痛,特别是急性疼痛的有力工具,但它们并不能准确地针对特定的疼痛机制或信号。相比之下,阿片类药物主要用于降低细胞传递疼痛信息的能力,而不会实际关闭信息本身。

年轻人对裸鼹鼠的研究感到震惊,因为这些生物已经对非常特殊的疼痛刺激不敏感。这是由于基因活性和蛋白质结构的细微差异,而不是由于基因缺失或突变。

越来越多地接受基因活性的这些差异可以解释人类疼痛敏感性的个体差异和发生慢性疼痛的风险。更重要的是,如果研究疼痛的科学家了解这些啮齿动物的这些过程并将这项研究的结果应用于人类,那么自然有可能创造安全有效的方法来有效地缓解疼痛。

9.科学:从结构上揭示了使用Cdc48的细胞去折叠蛋白的机制

Doi: 10.1126/science.aax0486

健康细胞是一种平衡细胞,但对于每种产生大量扭曲的蛋白质,它必须溶解这些旧蛋白质。这意味着将缠绕的椒盐卷饼展开以便回收利用。蛋白质Cdc48在解开这些蛋白质纠缠中起关键作用。美国犹他大学生物化学助理教授Peter Shen博士说:“Cdc48是瑞士军刀,用于与许多不同底物相互作用的细胞。到目前为止,我们还没有完全理解它的工作原理。“

在一项新的研究中,由Shen领导的一个多机构研究小组解决了Cdc48的关键结构,以便在它展开蛋白质时可以直观地观察到变化。相关的研究结果于2019年6月27日在线发表在“科学”杂志上,该论文的标题是“展开真实基质的Cdc48分离酶的结构”。

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图片由CC0 Public Domain提供。

该论文的合着者和犹他大学的生物化学教授Christopher Hill说:“人类Cdc48参与多种疾病,是癌症治疗方法发展的目标。这种蛋白质的结构我们已经解决了可以用来更有效地推动开发。努力抑制剂和治疗剂。“

在这项新研究中,这些研究人员直接从酵母细胞(酿酒酵母)中纯化Cdc48,并在快速冷冻后通过冷冻EM技术拍摄不同构型的纯化Cdc48颗粒。快照。

利用这种方法,研究人员演示了Cdc48如何通过手动输送机将蛋白质底物移动通过蛋白质复合物的中心孔,从而展开通过它的蛋白质底物。他们正在成像的再生蛋白质纠缠是一个谜,直到Brigham Young大学的同事在发现这种匿名蛋白质之前将质谱应用于这种相同的纯化蛋白质复合物。 ---无活性蛋白磷酸酶1复合物的面纱---。

这些研究人员无法将这种完整的蛋白质复合物可视化,因为Cdc48几乎同时与多个结合配偶体相互作用。这种有效的多任务处理能力掩盖了这种体外重建;然而,Shen希望继续探索Cdc48如何在几乎同时与许多结合伙伴结合。

10.三篇科学论文探讨了反刍动物的进化关系和遗传基础

Doi: 10.1126/science.aav6202; doi: 10.1126/science.eaav6335; doi: 10.1126/science.eaav6312; doi: 10.1126/science.aax5182

件下的遗传基础。

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